Ambientada a comienzos del siglo XX, 'Gran Hotel' arranca en el año 1905 cuando Julio (Yon González) llega hasta una paradisiaca campiña donde se alberga una lujosa residencia. Aunque su objetivo es encontrar pistas que le lleven hasta su hermana desaparecida, allí ocurrirá algo con lo que no contaba. El joven conoce a Alicia Alarcón (Amaia Salamanca), la atractiva y dulce hija de Teresa Alarcón (Concha Velasco), la propietaria del hotel.
Ambos se enamoran perdidamente y viven un amor apasionado, aunque también imposible debido a la diferencia de clases. El idilio prohibido de los jóvenes se entrelaza con las intrigas, enigmas y misterios que se esconden tras las paredes de la idílica residencia, ya que allí nada ni nadie es lo que parece ser.
Además de los adinerados huéspedes, en el Gran Hotel también residen Sonia (Luz Valdenebro) y Javier Alarcón (Eloy Azorín), los hermanos de Alicia, y Alfredo (Fele Martínez), su ambicioso cuñado. Junto a ellos también viven Cristina (Paula Prendes), Belén (Marta Larralde), Diego (Pedro Alonso), Andrés (Llorenç González) y Ángela (Concha Velasco), los empleados del hotel.
